L’aducanumab : le médicament contre Alzheimer qui ne devrait pas être à la hauteur des espoirs qu’il suscite…

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Le laboratoire Biogen a annoncé qu’il allait déposer une demande de commercialisation de son traitement contre Alzheimer, l’aducanumab, au début de l’année 2020.

L'aducanumab : le médicament contre Alzheimer qui ne devrait pas être à la hauteur des espoirs qu'il suscite

Le groupe BIOGEN Inc. veut distribuer un médicament, l’aducanumab, qui ralentirait la progression de la maladie d’Alzheimer. Pouvez-vous nous expliquer en quoi cela consiste ?

Stéphane Gayet : La maladie (troubles que l’on constate chez les personnes qui en sont atteintes) d’Alzheimer résulte d’un processus biologique particulièrement complexe.

Ce que l’on sait du processus pathologique à l’origine de la maladie d’Alzheimer

Au cours de la maladie d’Alzheimer, un peptide – c’est-à-dire une petite protéine – qui est naturellement présent dans le cerveau, s’accumule autour des neurones (cellules nerveuses qui produisent et transmettent les influx nerveux) de façon anormale ; il y constitue à la longue des dépôts, puis des plaques qui sont appelées « plaques séniles ou amyloïdes ». Cette deuxième appellation vient du fait que ce peptide normal – s’accumulant anormalement – est un peptide A bêta amyloïde.

Les neurones sont comme étouffés par ces plaques qui vont finir par les faire mourir de façon inéluctable. Ce mécanisme n’est pas nouveau : on le connaît dans d’autres maladies qui frappent le cerveau, comme l’encéphalopathie spongiforme transmissible (maladie à prion) et la maladie de Parkinson. La formation de ces dépôts amyloïdes est considérée à ce jour comme le primum movens de la maladie d’Alzheimer. On en sait un peu plus maintenant sur la façon dont ces plaques amyloïdes entraîneraient la mort des neurones : en les étouffant, elles y induiraient une réaction métabolique toxique, en l’occurrence une phosphorylation – la fixation d’une molécule d’acide phosphorique grâce à une enzyme appelée kinase : processus biochimique habituel – excessive d’une protéine de structure, située à l’intérieur des neurones. Cette protéine est appelée protéine tau (protéine normale). Les protéines tau hyper phosphorylées s’accumuleraient au sein des neurones et y détermineraient une dégénérescence – donc intra-cellulaire – qualifiée de « neurofibrillaire » : on observe des micro filaments anormaux (ou micro fibrilles anormales) à l’intérieur des neurones malades. Ces éléments anormaux seraient issus de la dégénérescence de structures normales qui sont essentielles au métabolisme du neurone. Cette dégénérescence neurofibrillaire conduirait finalement à la mort du neurone. Cette hypothèse physiopathogénique – décrivant le processus pathologique – est appelée la « cascade amyloïde », car elle stipule que tout provient de la formation de dépôts amyloïdes.

Cette théorie est celle qui est actuellement admise dans la communauté scientifique et c’est elle qui sert de fondement aux travaux de recherche sur le traitement et la prévention de la maladie d’Alzheimer. Mais il est bien sûr toujours possible qu’elle soit revue et corrigée à la lumière de découvertes à venir.

La cible de l’aducanumab du groupe BIOGEN est le peptide A bêta amyloïde (explications ci-dessus)

Beaucoup de travaux de recherche, sur le traitement de la maladie d’Alzheimer, ciblent le peptide A bêta amyloïde, et c’est logique étant donné que la formation de dépôts amyloïdes est considérée comme le primum movens de la maladie.

Le but poursuivi est donc de chercher à bloquer l’accumulation anormale de peptide A bêta amyloïde autour des neurones.

Les méthodes d’immunothérapie mobilisent des processus immunologiques (système de défense immunitaire). Elles sont de plus en plus utilisées en cancérologie, car plus précises et moins toxiques que les méthodes de chimiothérapie.

Partant du principe que les cancers comme la maladie d’Alzheimer sont des maladies chroniques et complexes, on a essayé de transposer à celle-ci les succès obtenus en cancérologie. D’où l’idée de l’immunothérapie dans cette maladie.

Il existe une immunothérapie active, c’est essentiellement la vaccination : le système immunitaire s’immunise de façon active contre un agresseur, grâce au vaccin spécifique. Les vaccins anti-Alzheimer sont jusqu’à présent des échecs.

Il existe aussi une immunothérapie passive : il s’agit notamment des anticorps anti-peptide amyloïde. Ces anticorps sont dits monoclonaux, parce que leur cible immunologique est ultra précise et unique (ils sont fabriqués par génie génétique).

L’aducanumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le peptide A bêta amyloïde. Précisons que l’on a déjà essayé des traitements constitués d’anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine tau, avec des résultats mitigés, peu concluants.

L’aducanumab a échoué par le passé, si bien que de nombreux chercheurs ont abandonné ce médicament. Certains, comme Rob Howard de l’Université de UCL, ont expliqué qu’il n’y avait rien de nouveau concernant cette “avancée”. Croyez-vous en ce médicament ? Est-ce un progrès concernant la maladie d’Alzheimer ou une énième tentative qui s’effritera au fil du temps ?

En effet, le groupe BIOGEN Inc. avait annoncé, il y a quelques mois, que l’aducanumab n’était pas suffisamment efficace et qu’il suspendait les recherches sur lui. Mais ses chercheurs ont voulu refaire a posteriori un travail d’analyse biostatistique des résultats des différents essais thérapeutiques. C’est en individualisant a posteriori des sous-groupes – ce que les bases de données des études permettent aujourd’hui de faire relativement facilement – qu’ils ont récemment mis en évidence une efficacité présentée comme significative.
Ils nous disent que ce médicament ralentirait l’accumulation anormale de peptide A bêta amyloïde autour des neurones. Il ne s’agit pas d’un traitement curatif – il ne stoppe pas la progression de la maladie -, ni d’un traitement préventif – car il ne prévient pas le développement ultérieur de la maladie. C’est donc uniquement un traitement atténuateur ou ralentisseur.

Ce qui donne raison à Rob Howard : il n’y a rien de vraiment nouveau. Cela fait des années que l’on effectue des recherches avec des anticorps monoclonaux et des années que ces recherches déçoivent.

À maladie chronique complexe, recherche longue et complexe. Honnêtement, il n’y a pas de quoi s’enthousiasmer. Cela dit, qui sait ? Si l’aducanumab est utilisé en thérapeutique, cela va peut-être déboucher sur de nouvelles découvertes. Il est fort possible que son efficacité nous surprenne, mais probablement uniquement dans des groupes de malades bien précis. En somme, ce n’est certainement pas une révolution, peut-être un petit pas en avant que d’autres vont emboîter. Il faut avoir à l’esprit le fait que les recherches scientifiques nous surprennent souvent par la faible prévisibilité de leurs découvertes.
Donc, soyons confiants, mais pas enthousiastes.

A l’heure actuelle, existe-t-il des médicaments efficaces pour contrer la maladie ? Comment se fait-il que les recherches concernant cette maladie stagnent ?

La médecine moderne a élucidé et peut soigner efficacement la très grande majorité des maladies aiguës (quelques jours à une ou deux semaines) et subaiguës (plusieurs semaines). Les difficultés rencontrées en médecine aujourd’hui concernent essentiellement les maladies chroniques (quelques mois à plusieurs années, au maximum toute la vie).

Plus une maladie est aiguë et plus sa cause est simple et unique, plus son mécanisme est facile à comprendre. Et plus une maladie est chronique et lente, plus ses causes sont nombreuses et imbriquées, et plus son mécanisme de constitution est complexe.

Avec les maladies neurodégénératives inflammatoires chroniques, comme la maladie d’Alzheimer, la sclérose en plaques (SEP), la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), on se heurte à des processus pathologiques, à la fois pluriels imbriqués et d’une rare complexité. Nous devons inventer de nouvelles méthodes de recherche, faire appel à des outils informatiques d’une puissance toujours supérieure.

Cela n’a échappé à personne : en août 2018, les quatre médicaments, qui étaient préconisés et souvent administrés pour le traitement symptomatique – donc non curatif, car n’agissant que sur les symptômes et signes – de la maladie d’Alzheimer (mais aussi, pour certains, de la démence associée à la maladie de Parkinson et de la maladie à corps de Lewy), à savoir le donépézil, la rivastigmine, la galantamine et la mémantine (déjà disponibles sous forme générique), ont cessé de pouvoir être remboursés, ni par l’Assurance maladie, ni par les assurances complémentaires.

Cette décision annoncée fin mai 2018 était soutenue par le Collège de la médecine générale et faisait suite aux conclusions d’un rapport de la commission de la Transparence de la Haute autorité de santé (HAS), rendu en 2016 (deux ans plus tôt).

En effet, il est établi que leur pertinence clinique ainsi que la transposabilité des effets montrés par les études en vie réelle, ne sont pas assurées, mais aussi qu’il existe un risque de survenue d’effets indésirables (digestifs, cardiovasculaires ainsi que neuropsychiatriques pour les plus notables) potentiellement graves, pouvant altérer sérieusement la qualité de vie.

En somme, leur intérêt thérapeutique est jugé insuffisant pour justifier leur prise en charge par l’Assurance maladie, en plus du risque d’altération de la qualité de vie et celui d’interactions médicamenteuses sources d’effets indésirables.

On le voit, malgré les investissements considérables effectués en direction de la recherche dans le domaine des maladies neurodégénératives inflammatoires chroniques complexes – dont la maladie d’Alzheimer -, on éprouve encore de grandes difficultés à progresser. Il ne faut pas s’en étonner. La pathologie devient de plus en plus complexe, et cela s’explique bien.

Source ATLANTICO.

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